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Bei der weiteren Charakterisierung haben wir festgestellt, dass Toripalimab molekular und funktionell von Pembrolizumab unterschieden wird, einem Anti-PD-1 mAb, das zuvor zur Behandlung eines breiten Spektrums von Tumoren zugelassen ist. Toripalimab, das die FG-Schleife von PD-1 bindet, hat eine 12-mal höhere Bindungsaffinität zu PD-1 als Pembrolizumab und fördert signifikant mehr Th1- und Myeloid-abgeleitete entzündliche Zytokinreaktionen in gesunden menschlichen PBMCs in vitro.
In einem Ex-vivo-System, das dissoziierte Tumorzellen von behandlungsnaiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebspatienten einsetzt, induzierte Toripalimab mehrere einzigartige Gene in IFN-γ- und Immunzellwegen, zeigte unterschiedliche Aktivierungskinetik und eine deutlich verbesserte IFN-γ-Signatur. Darüber hinaus induzierte die Bindung von Toripalimab an PD-1 niedrigere Spiegel der SHP1- und SHP2-Rekrutierung, die negativen Regulatoren der T-Zell-Aktivierung, in Jurkat-T-Zellen, die PD-1 ektopisch exprimieren. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass Toripalimab ein potenter Anti-PD-1-Antikörper mit hoher Affinitäts-PD-1-Bindung, starken funktionellen Eigenschaften und nachgewiesener klinischer Aktivität ist, die seine fortgesetzte klinische Untersuchung bei mehreren Krebsarten fördern.
Diskussion:
Die hier vorgestellten Ergebnisse zeigen die molekularen und funktionellen Eigenschaften von Toripalimab und die post-hoc-klinische Beobachtung von Toripalimab in Kombination mit Chemotherapie. Die Antikörper-Affinität ist eine der Schlüsseleigenschaften, die die Wirksamkeit therapeutischer Antikörper beeinflussen, und beim Vergleich der Bindungsaffinitäten zeigt Toripalimab eine höhere Bindungsaffinität mit einer langsameren Dissoziationsratenkonstante (Off-Rate) als Pembrolizumab. Es wurde gezeigt, dass eine höhere Bindungsaffinität die Wirksamkeit von antagonistischen Antikörpern bei der Blockierung der Ligandenbindung und der zellulären Signalisierung verbessert [31]. Zusätzlich zu seiner höheren Bindungsaffinität zu PD-1 unterscheidet sich Toripalimab von Pembrolizumab in seinen unterschiedlichen Bindungsstellen auf PD-1 an der FG-Schleife [28]. Die FG-Schleife von PD-1 ist eine entscheidende Bindungsstelle für ihre Interaktionen mit PD-L1 und ein "Hot Spot" für die PD-1/PD-L1-Blockade [32]. Für die T-Zell-Aktivierung ist eine stabile Synapsenbildung bei der T-Zell-APC-Konjugation erforderlich und wird durch die Akkumulation von PD-1 an der immunologischen Synapse reguliert [33, 34]. Wir vermuten, dass für weitere Studien, die weiter untersucht werden sollen, die einzigartige Epitopbindung, die höhere Bindungsaffinität und die langsamere Dissoziationsrate von Toripalimab eine verlängerte Hemmung der PD-1-Interaktion mit seinen Liganden erleichtern können, wodurch seine Akkumulation an der Synapse verhindert wird, was zu einer größeren T-Zell-Aktivierung führt.
link.springer.com/article/10.1007/s00262-024-03635-3
Die NEOTORCH-Studie hat das weltweit erste '3+1+13' perioperative Behandlungsmodell für NSCLC entwickelt, das zu fast 25-mal höheren pCR-Raten und 6-mal höheren MPR-Raten im Vergleich zu Patienten, die allein mit Chemotherapie behandelt wurden, geführt hat", sagte Professor Shun LU vom Shanghai Chest Hospital der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine. "Darüber hinaus hat dieses Modell erhöhte R0-Resektionsraten erreicht, ohne die chirurgischen Risiken zu erhöhen. Nach der Operation erfordert dieses Regime einen Zyklus der Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie sowie eine einjährige Erhaltungsbehandlung mit Toripalimab, die die Restläsionen der Patienten weiter eliminiert und den Nutzen auf diejenigen ausdehnt, die pCR nicht erreicht haben. Die EFS-Hazard Ratio (HR) von 0,40 ist die bedeutendste Reduktion der HR, die bisher in perioperativen Immuntherapiestudien berichtet wurde. Wir glauben, dass sich die Genehmigung von Chinas erster perioperativer Immuntherapie-Indikation für Lungenkrebs erheblich auf die langfristigen Überlebensaussichten für NSCLC-Patienten im Stadium III in China auswirken wird, neue Wege für potenzielle Behandlungen eröffnet, den Standard der NSCLC-Behandlung in China drastisch verbessert und einen neuen Maßstab für die perioperative Behandlung setzt.
www.junshipharma.com/en/...ent-for-resectable-nsclc-patients/
Die NEOTORCH-Studie von Junshipharma für den Lungenkrebs wird die FDA hoffentlich in den USA akzeptieren! Damit würde CHRS zum Multibagger aufsteigen, das ist die Zukunft;) Lg
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