Einstieg nach Kursdesaster

Tori wird in 2 Kliniken der USA gegen Lungenkrebs erprobt…siehe unten, Lg
Phase-3-Studie mit Toripalimab allein oder in Kombination mit Tifcemalimab als Konsolidierungstherapie bei Patienten mit Lungenkrebs im begrenzten Stadium (LS-SCLC)

Details und Patientenberechtigung
über
Die Studie ist eine randomisierte, dreiarmige, doppelblinde, placebokontrollierte, multiregionale klinische Forschungsstudie der Phase 3 zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Toripalimab allein oder in Kombination mit Tifcemalimab als Konsolidierungstherapie bei Patienten mit begrenztem kleinzelligem Lungenkrebs ohne Krankheitsprogression nach Chemotherapie.  Tifcemalimab ist ein monoklonaler Antikörper gegen B- und T-Lymphozytenabschwächer (BTLA). Toripalimab ist ein monoklonaler Antikörper gegen programmiertes Todesprotein-1 (PD-1). Keines der beiden Medikamente ist für die Behandlung von diesem Kombinationsschema zugelassen. Dieses Kombinationsschema ist in jedem Land bei Lungenkrebs im begrenzten Stadium im Kleinzellstadium untersucht.

Alle Standorte:
Krebs- und Hämatologiezentren von West Michigan | CHCWM East - Grand Rapids, MI
5800 Foremost Drive, Grand Rapids, Michigan 49546

Toledo Klinik Krebszentrum - Toledo
Toledo, Ohio, Vereinigte Staaten, 97391

Harbin Medical University Krebskrankenhaus
Harbin, Heilongjiang, China

Staatliche Medizinische Universität Tiflis und Klinik der Ingorokva High Medical Technology University
Tiflis, Georgien

Ltd Neue Krankenhäuser
Tiflis, Georgien

ctv.veeva.com/study/...fcemalimab-as-consolidation-therapy-in

Bei der weiteren Charakterisierung haben wir festgestellt, dass Toripalimab molekular und funktionell von Pembrolizumab unterschieden wird, einem Anti-PD-1 mAb, das zuvor zur Behandlung eines breiten Spektrums von Tumoren zugelassen ist. Toripalimab, das die FG-Schleife von PD-1 bindet, hat eine 12-mal höhere Bindungsaffinität zu PD-1 als Pembrolizumab und fördert signifikant mehr Th1- und Myeloid-abgeleitete entzündliche Zytokinreaktionen in gesunden menschlichen PBMCs in vitro.

In einem Ex-vivo-System, das dissoziierte Tumorzellen von behandlungsnaiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebspatienten einsetzt, induzierte Toripalimab mehrere einzigartige Gene in IFN-γ- und Immunzellwegen, zeigte unterschiedliche Aktivierungskinetik und eine deutlich verbesserte IFN-γ-Signatur. Darüber hinaus induzierte die Bindung von Toripalimab an PD-1 niedrigere Spiegel der SHP1- und SHP2-Rekrutierung, die negativen Regulatoren der T-Zell-Aktivierung, in Jurkat-T-Zellen, die PD-1 ektopisch exprimieren. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass Toripalimab ein potenter Anti-PD-1-Antikörper mit hoher Affinitäts-PD-1-Bindung, starken funktionellen Eigenschaften und nachgewiesener klinischer Aktivität ist, die seine fortgesetzte klinische Untersuchung bei mehreren Krebsarten fördern.

Diskussion:

Die hier vorgestellten Ergebnisse zeigen die molekularen und funktionellen Eigenschaften von Toripalimab und die post-hoc-klinische Beobachtung von Toripalimab in Kombination mit Chemotherapie. Die Antikörper-Affinität ist eine der Schlüsseleigenschaften, die die Wirksamkeit therapeutischer Antikörper beeinflussen, und beim Vergleich der Bindungsaffinitäten zeigt Toripalimab eine höhere Bindungsaffinität mit einer langsameren Dissoziationsratenkonstante (Off-Rate) als Pembrolizumab. Es wurde gezeigt, dass eine höhere Bindungsaffinität die Wirksamkeit von antagonistischen Antikörpern bei der Blockierung der Ligandenbindung und der zellulären Signalisierung verbessert [31]. Zusätzlich zu seiner höheren Bindungsaffinität zu PD-1 unterscheidet sich Toripalimab von Pembrolizumab in seinen unterschiedlichen Bindungsstellen auf PD-1 an der FG-Schleife [28]. Die FG-Schleife von PD-1 ist eine entscheidende Bindungsstelle für ihre Interaktionen mit PD-L1 und ein "Hot Spot" für die PD-1/PD-L1-Blockade [32]. Für die T-Zell-Aktivierung ist eine stabile Synapsenbildung bei der T-Zell-APC-Konjugation erforderlich und wird durch die Akkumulation von PD-1 an der immunologischen Synapse reguliert [33, 34]. Wir vermuten, dass für weitere Studien, die weiter untersucht werden sollen, die einzigartige Epitopbindung, die höhere Bindungsaffinität und die langsamere Dissoziationsrate von Toripalimab eine verlängerte Hemmung der PD-1-Interaktion mit seinen Liganden erleichtern können, wodurch seine Akkumulation an der Synapse verhindert wird, was zu einer größeren T-Zell-Aktivierung führt.

link.springer.com/article/10.1007/s00262-024-03635-3